Cellens längtan tillbaka till fosterstadiet
-- om bekämpning av cancer
av Marzieh Jönsson, Högskolan i Skövde
Perspektivföreläsning 3 april 2002
”Cellen lever ett aktivt och händelserikt liv under fosterutvecklingen. Många av deras aktiviteter kommer att stängas av när fostret är färdigutvecklat. Ingenting kommer att bli som förr igen. Forskning har nu visat att cancercellerna kan sätta igång många av dessa aktiviteter på nytt. Hur kan vi använda dessa kunskaper för att bekämpa cancer?
Marzieh Jönsson arbetar som lärare vid Högskolan i Skövde. Hon bedriver cancerforskning speciellt med inriktning mot bröst- och tjocktarmscancer. Hon är också ansvarig för programmet biomedicin som startar vid institutionen för naturvetenskap till hösten.” (Affisch)
Marzieh Jönsson, verksam vid Institutionen för naturvetenskap, enheten för biomedicin vid Högskolan i Skövde, berättade inledningsvis att forskningen sedan decennier tillbaka varit inriktad på att försöka bota cancer i dess olika former, men att problemet ännu ej var löst. Visserligen har bättre behandlingsformer kommit fram, men detta räcker inte.
Cancerforskningen har två inriktningar: dels studeras normala celler och deras utveckling, dels observeras cancerceller och vad som händer med dem. Den biomedicinska cancerforskningen ser alltså på vad som är normalt och vad som är sjukt. Det är en huvuduppgift att kartlägga förändringar i cancercellerna.
Under fosterutvecklingen finns en påfallande likhet mellan normala celler och cancerceller. Forskning har visat att processer därefter kan sättas igång som aktiverar cancercellerna på nytt. En mycket aktiv process är naturligtvis celldelningen som ursprungligen startas i och med befruktningen av en enda äggcell. Ur denna enda cell utvecklas på nio månader ett foster på ca.tre kg, innehållande ung. en miljard celler – alltså resultatet av en fantastisk celldelning.
Normalt stängs celldelningen av efter avslutad fosterutveckling. Människokroppen anses ha 31.000 gener som är nödvändiga för fosterutvecklingen. Det finns givna regler för styrningen av denna produktion, men det kan inträffa att dessa regler motverkas och celldelningen kommer igång igen.
Marzieh angav fyra olika cellprocesser: 1) Celldifferentiering, 2) celldelning, 3) cellmigration, 4) bildning av blodkärl. Om cancerceller uppträder är de odifferentierade. Cellmigration innebär som namnet antyder att det är fråga om förflyttning av celler som bildar inre organ såsom hjärta, lungor etc.
En klump bestående av ca. en miljard celler (kanske en kubikcentimeter) tyder på att en oerhört omfattande delning har ägt rum. Då en tumörklump uppkommer sker i princip samma utveckling som vid normal cellmigration. Olika tumörtyper sprids till blodsystemet och bl.a. till benmärgen. Implanterade där ger de upphov till metastaser. Dessa uppstår i andra hand genom celler som spritts från en ursprunglig tumör och som medför dödlig utgång. Under migrationsprocesser kan tumörer befinna sig i olika stadier, och de är således möjliga att upptäcka vid olika tidpunkter, tyvärr vanligen först mot slutet av en process. Att bota en cancersjukdom är som bekant i hög grad beroende av hur tidigt den upptäcks.
Normalt upphör som sagt många av cellernas aktiviteter då fosterutvecklingen avslutats. Bildandet av blodkärl är av väsentlig betydelse, ty i dessa upptas ju syre och näring. Det är uppenbart att en klump som innehåller miljarder celler behöver väldiga mängder av både syre och ständig näringstillförsel. Signaler sänds till närliggande blodkärl. En bild visade en blodbana kopplad till en tumör under utveckling. Marzieh framhöll att det därvid finns skilda progressionsstadier.
Denna onormala bildning kan sålunda bara uppstå om delning av celler fortsätter. Därför är celldelningen överhuvud en mycket viktig företeelse. Marzieh har studerat gener i samband med fosterutveckling, nämligen en speciell sorts gener som visserligen varit kända tidigare men vars funktion ej bevisats förut.
Det finns en serie med beteckningen Wnt-1, Wnt-2 etc. (totalt 20). De, framför allt Wnt-1, har kopplats till fosterutvecklingen, efter det att man ganska tidigt började undersöka genuppsättningen hos bananflugor, därefter även hos grodyngel. W står för ”wingless” eftersom bananflugan saknar vingar, då just genen Wnt-1 är defekt.
En bild visade ett grodägg med en injicerad Wnt-1-gen, vilken här gav upphov till ett yngel med två huvuden. Wnt-1 resp. Wnt-2 upptäcktes snabbt då man forskade om dessa enkla varelsers gener. När man senare studerade den mänskliga fosterutvecklingen kunde man identifiera allt fler i Wnt-gengruppen. En upptäckt var t.ex. att Wnt-4 innebar en mutation som ledde till att levern inte utvecklades. Förekomst av cancer kunde hänföras till en defekt i Wnt-1, som alstrade bröstcancer. Vid försök på möss som fått ett visst virus aktiverades Wnt-1 och cancer uppstod.
Wnt-familjen kan indelas i två huvudgrupper: Wnt-1-klassen som stimulerar tillväxten av celler, och Wnt-5a-klassen som tvärtom hämmar tillväxten, varvid cellerna stängs av. Det existerar alltså två set av gener, där den första uppsättningen gör sin plikt, dvs. aktiverar celldelningen, medan den andra motreglerar, dvs. stänger av genfunktionerna.
Marzieh talade också om signalvägar och visade samtidigt figurer och bilder. En cell har ett slags utskott som kallas receptorer och känner av omgivningen. Receptorerna sänder signaler till cellkärnan; det förekommer således ett styrsystem. Det är en styrning med strikt kontroll och många mekanismer som samverkar. Om nu en mekanism inte fungerar, så kommer en ”död” signal. Cellen lyssnar ej på signalen, det uppstår en s.k. apotosis, som leder till att cellen begår självmord!
En skiss illustrerade en cell med sina utskott, dvs. receptorer. I cellen finns givetvis cellkärnan som i sista hand bestämmer vad som ska aktiveras.
Vad styr då Wnt-1-genen vilken som sagt stimulerar celltillväxten? En ganska komplicerad bild (som jag självklart inte kan beskriva i detalj) angav signalvägen för Wnt-1. Här kunde man se många signalkomponenter; en viktig sådan är beta-catenin, som utgör sista ledet till cellkärnan och som aktiverar delning. En annan betydelsefull komponent betecknas APC, som utövar en molekylär kontroll av nämnda beta-catenin. Coloncancer, dvs. tjocktarmscancer, är APC-aktiverad.
Orsaken är att mutationer uppstått i beta-catenin och APC, vilket alltså betyder att defekter uppkommit i dessa komponenter. 80 % av colontumörerna orsakas av sådana mutationer. En bild visade att coloncancer består av miljontals små tumörer, något som naturligtvis gör denna cancerform svårbehandlad. Den hör dessutom till de allra vanligaste i västvärlden. Forskning har bedrivits länge på detta område och man vet nu orsakerna till denna cancertyps uppkomst.
Även om man numera vet vad felet är och vad som händer, är den stora frågan hur man bäst ska bekämpa cancer. Här har en del av forskningen som nämnt fokuserats på fosterutvecklingen. Huvudfrågorna är: Hur stänger man av cancergenerna? Hur kan man därvid använda kroppens egna mekanismer? Onkogener kallas de cancergener som aktiveras i cancercellerna; de stimulerar celltillväxten, migrationen, differentieringen m.m. Det är två typer av gener som är intressanta I Marziehs forskning: Wnt-1 och Wnt-5a. Hon fokuserar i det senare fallet på att gå in på en signalväg då en tumör uppstått. Då klonar hon Wnt-5a för att därigenom ändra förloppet.
Bilder visade bröstcancerceller som ser annorlunda ut; de saknar den vanliga cellformen. Det gäller här att söka ändra Wnt-5a som är en s.k. tumörpressur (?) igen, vilken då aktiveras. Receptorerna binder cellerna till varandra. Cancerceller som förlorat förbindelsen med sina receptorer återfår förmågan att binda.
Studier görs dels in vitro, alltså med cellmodeller, dels på patienter med cancertumörer. Via tumörpressur-genen kan man då stänga av cancercellernas aktivitet hos patienten. En bild visade att 170 patienter som behandlats uppvisade normala cellstrukturer. Förut hade en del celler kommit loss och invaderat omgivningen. Men Wnt-5 bildade antikroppar, så att de mest aggressiva cancercellerna förlorade uttryck genom Wnt-5, vilket har visats statistiskt.
Receptorer i matrix (modervävnad) aktiverar celler så att dessa ger sig iväg. De patienter med de värsta tumörerna som primärt förlorat Wnt-5a-uttryck dog rätt snart, medan 84 % av dem som behandlats mot Wnt-5a-förlust ännu levde efter 10 år.
Marzieh har nyligen publicerat resultaten av sin forskning i Cancer Research. Motverkar Wnt-1 signalen? Hur är antikroppens uttryck? + Wnt resp. – Wnt? Har Wnt-5a-uttrycket stängt av cellerna? I varje system förekommer onkoceller och APC-pressurgener. Finns det flera APC-pressurgener? Dessa och andra frågor har Marzieh sökt svar på i sin forskning.
Musmodeller som används kan ofta ge en klar bild (genom backup system) av hur normala celler kan övergå till att bilda metastaser som spritts från en ursprunglig tumör. Wnt-5a är en pressursignalväg.
Ett par frågor ställdes: Är bröstcancer ärftlig? Svar: Totalt 5-10 % av bröstcancerfallen är ärftliga. Vanligtvis har då en mutation inträffat i en gen, vilket ger högre disposition för bröstcancer. 4 % beror på förlust av Wnt-5a plus en massa andra signalvägar. Ny fråga: Kan man redan hos fostret se anlag för cancer? Svar: Nej. Hos möss har man funnit att Wnt-1-genen är muterad och att cellerna ej är avstängda; de är då aktiva även hos de vuxna individerna.
Det finns antigener, exempelvis BSA. Finns antigener i blodet? Svar: En typ av protein kan indikera cancer. Kanske man i framtiden bara behöver ta ett blodprov för att få visshet. Det gäller att upptäcka cancer så tidigt som möjligt. Mammografi är ett bra hjälpmedel. En sent upptäckt cancer är naturligtvis svårare att bota. I en process som närmar sig slutskedet får den fäste i benmärg, lungor och hjärna.
Min kommentar april 2002
Som säkert har framgått av mitt referat finns det en del oklarheter i detta. Jag har inte helt lyckats tyda vissa ofullständiga anteckningar. Några av fackuttrycken var obekanta för mig. Jag tyckte i alla fall att föreläsningen var intressant; ämnet är ju ständigt aktuellt och allvarligt.
Det sker mycket forskning på området som allmänheten bara brukar få enstaka glimtar av i media. Läkemedelsindustrin sänder gärna ut optimistiska meddelanden om framsteg som görs i cancerforskningen, om det så bara handlar om djurförsök. Emellertid är det då ännu mycket för tidigt att uttala sig om en kommande medicinsk behandling av människor. Den kan dröja åtskilliga år – om den någonsin håller vad den lovar. T.ex. hörde jag nyligen på radio en förhoppning om framtida vaccinering mot vissa typer av cancer, efter det att laboratorieförsök utförts som pekar i den riktningen.
Genforskningen tillskriver arvet en avsevärd större betydelse än miljön. Jag menar dock att orsakerna till en del cancersjukdomar står att finna i miljön. Man talar ju ofta om miljöförstöring – tyvärr verkar den uppmärksammas mindre för närvarande – och skadliga ämnen i luft, vatten och jord saknas förvisso inte. Det är inte heller utan skäl som man också talar om en inre miljöförstöring; vår västerländska livsstil är ej direkt hälsobringande. Vi kan inte skylla på att vi inte vet vad som vore bäst, för hälsofrämjande och sjukdomsförebyggande beteenden och åtgärder känner vi väl nog. Och goda råd haglar men följs alltför sällan. Det varnas för cancerogena ämnen som dock tillåts finnas kvar i närmiljön.
Vad betyder alla olika slag av strålning för uppkomsten av cancer? Röntgenstrålningen har man tagit på allvar, men nog kan man misstänka att all slags elektronik i allehanda apparater också kan vara skadlig i längden, även om doserna i och för sig är små (men många bäckar små...). Vissa varningar har ju kommit i samband med den lavinartat ökade användningen av mobiltelefoner.
Med så jättelika investeringar som gjorts och görs är det inte konstigt om en allvarligt syftande forskning om ev. hot på området inte uppmuntras, i varje fall icke av produktutvecklare och producenter. Starka kapitalintressen lägger ofta effektiva hinder i vägen, såväl för alternativa, helst förnybara energikällor som för undersökning av skadliga ämnen – sådana finns även i mediciner! Ett exempel på uppenbar fördröjning av besked om önskvärt förbud utgör bruket av kvicksilver vid tandlagning. Strålning från radon och kraftledningar bör också nämnas i sammanhanget.
Visst satsar de stora läkemedelsfirmorna enorma summor på forskning för att få fram nya effektiva mediciner, vilka givetvis blir dyra. Den nya genetiken öppnar intressanta vägar, men inte enbart möjligheterna utan även riskerna förefaller avsevärda. Eftersom jag inte är särskilt insatt i vad t.ex. kloning kan tänkas innebära, ska jag inte gå in på denna metod, som säkert kan medföra svåra etiska överväganden. Även en del experter varnar för utvecklingen. Vi ser liknande tendenser på flera områden, då den ekonomiska aspekten alltid står i förgrunden och prioriteras. Och hur blir det med patentgivningen?
Hur ska man exempelvis komma till rätta med aids i uländerna, då HIV-medicinerna är mycket dyra? Apropå våra fantastiska celler: Tänk att kroppens celler ständigt förnyas efterhand och att man efter sju år faktiskt är en alldeles ny människa! Cancerskräcken finns säkert hos de flesta, och många drabbas också, trots framsteg i behandlingen som har avsevärt höjt andelen fall som botas. Märk dock att det finns en mängd olika cancertyper som kräver mycket skiftande behandling.
Som språkman kan jag inte låta bli att associera till ordet kräfta som man sa förr och som ju är det svenska ordet för lat. cancer. I likhet med många andra ord för diverse sjukdomar, t.ex. diabetes (förr kallades den sockersjuka), är nu nästan bara de latinska/grekiska termerna gångbara.
Kort kommentar juni 2016
Jag vet mycket lite om nya framsteg på cancerforskningens område, mycket positivt har förstås hänt. Dock vill jag tillägga att förebyggande åtgärder fortfarande förekommer alltför sällan. En annan sak är att man generellt inriktar sig på att det är symptomen som ska behandlas. OK, men grundorsakerna till sjukdomar av olika slag måste bättre uppmärksammas, utredas och angripas. Förebyggande hälsokontroller och undersökningar saknas i stor utsträckning: ”Bättre att stämma i bäcken...”